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神外前沿讯，2026年1月8日，国际顶级学术期刊《Science》（中科院1区Top/Q1，IF=45.8）在线发表了由韩国科学技术院（KAIST）、延世大学、德国海德堡大学医院等多家机构合作完成的题为“IDH-mutant gliomas arise from glial progenitor cells harboring the initial driver mutation”的重要研究成果。
作者团队：Jung Won Park, Jiehoon Kwak, Keon-Woo Kim, Saehoon Jung, Chang Hyun Nam, Hyun Jung Kim, Sang Mee Lee, Chanho Choi, Yongjin Ahn, Ji-Hyung Park, Jihwan Yoo, Jin-Kyoung Shim, Hye Joung Cho, Eui-Hyun Kim, Chungyeul Kim, Sangjeong Ahn, Stefan Pusch, Andreas von Deimling, Jong Hee Chang, Se Hoon Kim, Hoon Kim, Young Seok Ju, Seok-Gu Kang（通讯作者）, Jeong Ho Lee（通讯作者）
展开剩余65%文章中说，IDH突变型胶质瘤是50岁以下成人中最常见的恶性脑肿瘤，包括两种亚型：具有1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤和不具有1p/19q共缺失的星形细胞瘤。
先前的转录组学分析显示，这两种亚型具有共同的神经胶质谱系，表明它们起源于共同的祖细胞。IDH突变被认为发生在胶质瘤发展的早期，但它是否是首个驱动事件以及哪种脑细胞类型是起源细胞仍不明确。由于增殖的干细胞和祖细胞比成熟细胞更容易获得体细胞突变，神经干细胞或神经胶质祖细胞是合理的候选者。先前的研究已确定脑室下区（SVZ）的神经干细胞是IDH野生型胶质母细胞瘤的起源，但IDH突变型胶质瘤的起始细胞类型尚未确定。
在本项研究中，研究者采用超高灵敏度测序方法，包括液滴数字聚合酶链反应、靶向深度面板测序和超深度扩增子测序，分析了来自70名患者（32名IDH突变型胶质瘤患者和38名IDH阴性对照者）的142份标本，涵盖肿瘤、瘤周皮质、脑室下区（SVZs）和血液。为确保对未受累正常组织的分析，瘤周皮质和脑室下区样本取自远离肿瘤边缘的部位，并经证实为病理和放射学正常。研究者还研究了细胞类型特异性突变，重建了克隆轨迹，并对患者脑内的IDH突变细胞进行了空间转录组分析。
为了验证携带初始驱动突变的候选起源细胞是否能在体内启动并演变为IDH突变型胶质瘤，研究者构建了一种小鼠模型，将驱动突变（Idh1、Trp53、Atrx和Nf1）导入已确定的人类细胞类型中。通过组织病理学和单细胞RNA测序对产生的肿瘤进行检查，以确认其能准确重现人类IDH突变型胶质瘤的特征。
这项研究发现，在约40%的IDH突变型胶质瘤患者中，瘤周皮质存在低水平的IDH1突变（这是初始驱动突变），但缺乏其他癌症驱动突变。这表明最早的致病步骤发生在瘤周皮质，这里存在携带IDH突变的起源细胞克隆。对细胞类型特异性突变、重建的克隆轨迹以及空间转录组学的综合分析显示，神经胶质祖细胞（GPCs），包括少突胶质细胞祖细胞（OPCs），是这些突变在组织学上看似正常的储存库。在小鼠IDH突变型胶质瘤模型中，携带Idh突变的少突胶质细胞祖细胞发生克隆性扩增，依次获得其他驱动突变，并进展为IDH突变型胶质瘤。由此产生的肿瘤忠实地再现了人类对应肿瘤的组织病理学结构和单细胞转录组谱，这为瘤周皮质中的神经胶质祖细胞（或少突胶质细胞祖细胞）可作为IDH突变型胶质瘤的发育起源提供了直接的实验证据。
这项研究提供了直接证据，表明 IDH 突变型胶质瘤起源于神经胶质祖细胞（包括少突胶质细胞祖细胞），其过程是先发生初始的_IDH_突变，随后出现其他驱动突变。这一发现加深了研究者对这些肿瘤发展过程的理解，为更早地检测它们提供了新的机会。
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